Ville Paakinaho tutkii, miksi syöpälääke voi kääntyä viholliseksi

Kuvittele proteiini, joka toimii syöpäsolun portinvartijana. Se hillitsee kasvaimen kasvua, pitää taudin kurissa. Sitten jokin muuttuu. Sama proteiini alkaakin avata portteja ja päästää syövän valloilleen. Mutaatiota ei löydy. Geeni on ennallaan. Silti kaikki on toisin.

Juuri tätä arvoitusta filosofian tohtori, dosentti Ville Paakinaho tutkimusryhmineen ratkoo Itä-Suomen yliopistossa Emil Aaltosen Säätiön tuella.

Tuttu lääke, tuntematon riski

Glukokortikoidit ovat steroidihormoneja, joita elimistö tuottaa luonnostaan. Lääkkeinä ne ovat korvaamattomia: niiden voimakkaat tulehdusta ehkäisevät ominaisuudet tekevät niistä yhden maailman eniten määrätyistä lääkeaineryhmistä. Jopa 2–3 prosenttia väestöstä saa glukokortikoidihoitoa.

Lääkärit käyttävät glukokortikoideja syöpähoidoissa laajalti sivuvaikutusten ja tulehduksen lievittämiseen. Niillä ei siis hoideta itse syöpää, vaan hoitojen aiheuttamaa kuormitusta. Tässä piilee ristiriita. Tutkijat tunnistivat alun perin glukokortikoidireseptorin tuumorisuppressoriksi eturauhassyövässä, siis syövän kasvua rajaavaksi tekijäksi. ”Viimeaikaiset tutkimukset, mukaan lukien omamme, ovat kuitenkin osoittaneet, että se voi muuttua kasvaimen kasvua edistäväksi onkogeeniksi”, Paakinaho kertoo.

Yksinkertaisemmin sanottuna: lääke, jota potilas saa helpottamaan oloaan, saattaakin ruokkia hänen syöpäänsä.

Proteiinien ryhmästä riippuu kaikki

Mikä selittää muutoksen? Paakinahon tutkimusryhmä havaitsi, että vastaus ei piile itse glukokortikoidireseptorissa, vaan sen seurassa. ”Tutkiessamme glukokortikoidireseptorin onkogeenisia vaikutuksia havaitsimme, että sen vuorovaikutukset muiden tumaproteiinien kanssa vaikuttavat sen toimintaan”, Paakinaho selittää.

Kyse on siis proteiinien keskinäisestä ristiinkytkennästä, siitä, kenen kanssa glukokortikoidireseptori on tekemisissä solun tumassa. Kahvikuppikielellä Paakinaho tiivistää tutkimuksensa ytimen näin: ”Tutkimme, kuinka proteiinien vuorovaikutuksissa tapahtuvat muutokset voivat taudin edetessä muuttaa yksittäisen proteiinin syövän kasvua rajoittavasta tekijästä sen edistäjäksi.”

Kohti turvallisempaa hoitoa

Tutkimuksen merkitys ulottuu laboratoriosta suoraan potilaan arkeen. Koska glukokortikoidit ovat syöpähoitojen tukipilari, niiden käyttöä ei voida yksinkertaisesti lopettaa. Reseptorin toimintaa ei myöskään voi kokonaan estää, samalla menetettäisiin kaikki glukokortikoidien hyödylliset vaikutukset.

”Onkin kiehtova ajatus, että ymmärtämällä muutoksen mekanismi voisimme kehittää hoitoja, jotka estävät haitalliset vaikutukset säilyttäen hyödylliset”, Paakinaho sanoo.

Käytännössä tutkimus voi johtaa siihen, että lääkärit luokittelevat potilaat tumaproteiinivuorovaikutusten perusteella: niihin, jotka hyötyvät glukokortikoidihoidosta, ja niihin, joille se on syövän kannalta haitallista. Tulokset toimivat biomarkkereina kliinisissä tutkimuksissa.

Tiedettä tiimityönä

Paakinahon nelihenkinen tutkimusryhmä työskentelee solu- ja molekyylibiologian menetelmillä. Ryhmä käyttää koko genomin laajuisia syväsekvensointitekniikoita, kromatiini- ja proteomiikkamenetelmiä, yksisolumenetelmiä ja CRISPR-geenimuokkausta. Tutkimusmalleina toimivat eturauhassyöpäsolulinjat ja hiiren kudossiirteet.

Ryhmänjohtajana Paakinaho painottaa tiiminsä merkitystä. ”Parasta työssäni on nähdä, kuinka tutkijoistani kehittyy tulevaisuuden biolääketieteellisiä asiantuntijoita”, hän toteaa.

Kokeellisen tutkimuksen arki ei kuitenkaan ole pelkkää voittokulkua. ”Kokeiden epäonnistuminen ja epäselvien tulosten saaminen on arkipäiväistä. Siksi resilienssi on tutkijalle välttämätön ominaisuus”, Paakinaho myöntää. Hän lisää kuitenkin, että juuri odottamattomat tulokset ovat usein johtaneet merkittävimpiin löydöksiin, niin myös tämän projektin syntyyn.

Säätiön tuki mahdollistaa työn

## Säätiön tuki mahdollistaa työn

Emil Aaltosen Säätiön apuraha on Paakinaholle paljon enemmän kuin rahoitusinstrumentti. ”Apuraha mahdollistaa väitöskirjatutkijan rekrytoinnin tähän projektiin. Ilman sitä projekti ei toteutuisi tai sen eteneminen hidastuisi merkittävästi”, hän sanoo suoraan.

Paakinaho korostaa suomalaisten säätiöiden ainutlaatuista roolia. ”Eurooppalaiset kollegani ihmettelevät tilannettamme. Monissa maissa ei ole säätiöitä, jotka säännöllisesti tukevat tutkimusta. Laadukas suomalainen tutkimus ei olisi mahdollista ilman säätiöiden panosta.”

Portti auki uusille kysymyksille

Koska glukokortikoidireseptoria esiintyy lähes kaikissa solutyypeissä, tutkimus voi avata ovia paljon eturauhassyöpää laajemmalle. Sama ilmiö on havaittu esimerkiksi rintasyövässä.

Ville Paakinaho haluaa välittää yhden keskeisen viestin: proteiinien vaikutukset syövässä eivät ole mustavalkoisia. Sama proteiini voi olla sekä pelastaja että tuhoaja, kaikki riippuu asiayhteydestä.

Se on viesti, joka koskettaa jokaista, joka on koskaan niellyt glukokortikoidi­tabletin.

Ville Paakinaho on filosofian tohtori, molekulaarisen endokrinologian dosentti sekä akatemiatutkija ja apulaisprofessori Itä-Suomen yliopistossa. Hän on erikoistunut tumaproteiinien vuorovaikutusten tutkimiseen syövissä, erityisesti glukokortikoidireseptorin toimintaan eturauhassyövässä. Emil Aaltosen Säätiön projektiapuraha mahdollistaa väitöskirjatutkijan rekrytoinnin ja tutkimuksen etenemisen suunnitellussa aikataulussa.