Sepelvaltimotauti on maailman yleisin kuolinsyy, mutta puolet sen riskistä on tuntematon. Markus Ramste tutkii genetiikkaa hyödyntäen, miten riski välittyy verisuonen seinämän solutyyppeihin. Tavoitteena on tunnistaa uusia lääkekohteita, jotka estävät tautiprosessin jo solutasolla.
Sepelvaltimotauti on maailman yleisin kuolinsyy, mutta arviolta vain puolet sen riskistä pystytään selittämään klassisilla riskitekijöillä (verenpaine, kolesteroli, diabetes ja tupakointi). Nykyiset hoidot alentavat kolesterolia ja verenpainetta, mutta eivät kohdistu toistaiseksi suoraan verisuonen seinämän solutyyppeihin. Markus Ramste tutkii, miten genetiikka välittää riskin suoraan verisuonen seinämän solutyyppeihin. Tavoitteena on tunnistaa uusia lääkekohteita, jotka estävät ja muokkaavat tautiprosessia, parhaimmillaan jo ennen oireiden alkua.
Ramste käyttää yhtenä metodeista yksisolusekvensointia tunnistaakseen, mitkä solutyypit verisuonen seinämässä välittävät geneettistä riskiä. Menetelmä erottelee yksittäisten solujen geenien ilmentymistasoja ja paljastaa, mitkä solut reagoivat tautiprosessissa. Tutkimus keskittyy erityisesti verisuonen sileälihassoluihin ja endoteelisoluihin, joissa tapahtuvat muutokset näyttävät välittävän merkittävän osan geneettisestä riskistä.
Perinteinen genetiikka näyttää vain, että tietty variantti lisää tai vähentää riskiä. Sen jälkeen on ymmärrettävä mitä geeniä tuo variantti säätelee ja tässä voidaan käyttää moderneja geenisaksi (CRISPR) työkaluja. Seuraavaksi yksisolusekvensointi paljastaa, missä solutyypissä geeni toimii ja mitä se tekee. Esimerkiksi tulehdusta säätelevä geeni voi olla aktiivinen vain tietynlaisissa solupopulaatiossa. Tämä tieto ohjaa lääkekehitystä: hoito voidaan kohdistaa juuri näihin soluihin ja estää niiden haitallinen tulehdusreaktio.
Tutkimus yhdistää laskennalliset metodit ja kokeellisen laboratoriotyön. Laskennallisessa osassa hyödynnetään myös tekoälyä, joka analysoi massiivisia genetiikka aineistoja ja ennustaa, mitkä variantit, geenit ja solutyypit ovat keskeisiä. Laboratorio testaa nämä ennusteet käytännössä soluviljelmissä, kudosmalleissa ja organoideissa. ”Vaikka tekoälyn mahdollisuudet ovat valtavat, biologinen ymmärrys on validoitava kokeellisesti”, Ramste sanoo.
Suomi tarjoaa ainutlaatuiset edellytykset tälle tutkimukselle. Meillä on korkealaatuiset potilasrekisterit, joissa sepelvaltimotautipotilaat on karakterisoitu tarkasti kliinisesti ja geneettisesti. Suomalaisten geneettinen tausta tekee populaatiostamme erityisen kiinnostavan: historialliset pullonkaulat ovat rikastaneet tiettyjä geenivariantteja, mikä helpottaa niiden vaikutusten tunnistamista.
Ramste tuo tähän Stanfordin yliopistossa oppimansa uusimmat funktionaalisen genomiikan työkalut. Hän tekee yhteistyötä kansainvälisten huippuryhmien kanssa. Vastikään kansainvälisessä konferenssissa hän huomasi kuuluisan ryhmän toisella puolella maailmaa saaneen samankaltaisia tuloksia. ”Tällainen riippumattomuus vahvistaa, että ilmiö on aito ja merkittävä.”
Tutkimuksen ydinkysymys on monimuotoinen. Sepelvaltimotautiin liittyviä perimän muutoksia on tunnistettu yli 300 alueella, mutta ne eivät muokkaa suoraan proteiineja vaan niiden määrää sääteleviä alueita. Ramsten tiimi selvittää, miten eri geneettiset riskiassosiaatiot säätelevät geenin ilmentymistä ja mitkä näistä geeneistä toimivat missäkin solutyypeissä ja miten ne muokkaavat verisuonen seinämän tautiprosessia.
Alkuperäinen hypoteesi Stanfordista on muuttunut merkittävästi. Ramste ja hänen tiiminsä kyseenalaistavat omat ajatuksensa jatkuvasti ja rakentavat uusia hypoteesejä datan perusteella. ”Omat hypoteesit pitää kyseenalaistaa ja sparrata kumoon tutkijaporukalla, ja luoda sen jälkeen nöyrästi uudet”, Ramste sanoo. Laajojen geneettisten datasettien käyttö mahdollista myös varsinkin tutkimustyön alkuvaiheilla hypoteesivapaan lähestymistavan.
Genetiikkaan perustuva lääkekehitys nostaa onnistumisen todennäköisyyden ainakin kaksikertaiseksi – tämä ei ole lupaus vaan tutkimusnäyttö.
“-Tutkimuksessa paras hetki on se, kun biologia toimii kuten olen ajatellut ja ymmärrän, miten pieni muutos solun tasolla vaikuttaa elimeen ja lopulta koko populaatioon. Epäonnistumisia on paljon. En muista milloin kokeet olisivat onnistuneet ensimmäisellä kerralla. Tiimissä työskentelee kaksi väitöskirjaopiskelijaa, neljä opinnäytetyöntekijää ja pian aloittava postdoc-tutkija sekä kolmas väitöskirjaopiskelija. Jokaisella on omat vahvuutensa.”
Ramste kehittää lääkeaihioita, jotka kohdistuvat verisuonen seinämän solutyyppeihin. Yksi keskeisistä tutkimuskohteista on tulehdussignalointi . Tutkimusryhmä testaa laboratoriossa, miten tiettyjen signalointireittien estäminen vaikuttaa tulehdusprosessiin näissä soluissa. Tavoitteena on tunnistaa lääkekohteita, jotka voivat hidastaa tai estää verisuonen seinämän tulehdusreaktion.
Ymmärrys verisuonen seinämän mekanismeista voi hyödyttää myös muita verisuonisairauksia: vaskulaarista dementiaa, aivoinfarkia ja verenpainetautia.
Nykyiset hoidot eivät usein kohdistu sinne, missä tautiprosessi todella tapahtuu. Ne alentavat kolesterolia ja verenpainetta, mutta eivät estä suoraan verisuonen seinämän tulehdusreaktiota. Ramste kehittää myös organoideja, keinotekoisia kudosmalleja jotka rakennetaan ja erilaistetaan potilaan omista soluista. Ne mahdollistavat tautimekanismien tutkimisen ilman eläinkokeita. Toistaiseksi hiirimalleja tarvitaan tietyissä kokeissa, mutta kokeet suunnitellaan tarkasti minimoimaan eläinten määrä ja kärsimys. Potilasdata suojataan tiukasti. Tutkimuseettiset periaatteet ohjaavat kaikkea työtä.
Monet uskovat, että sydänsairaudet on ratkaistu. ”Voimme hoitaa kolesterolia ja verenpainetta, tehdä pallolaajennuksia ja ohitusleikkauksia. Mutta emme vielä pysty kohdistamaan hoitoa kausaalisesti verisuonen seinämään ja estämään siellä tapahtuvaa tautiprosessia”, Ramste sanoo. Tämä väärinkäsitys on vaarallinen, koska se saattaa estää näkemästä, mitä emme vielä ymmärrä.
Lääketieteen historia osoittaa, että nykykäsitys ei koskaan pidä sisällään kaikkea. Vielä 1940-50-luvuilla lääkärit suosittelivat savukemerkkejä. Muutama vuosikymmen sitten sydäninfarkti hoidettiin pitkälti vuodelevolla ja muutamalla lääkkeellä. Nyt nämä kuulostavat lähinnä huvittavilta ajatuksilta. ”Ehkäpä muutaman vuosikymmenen päästä emme voisi sallia koko ateroskleroosin kehittymistä. Tai jos se lähtee kehittymään, voimme ohjata soluja korjaamaan tilanteen yksilöllisesti”, Ramste sanoo.
Henkilökohtainen motivaationi juontaa lapsuuteen. Isoisäni kuoli äkilliseen sydäninfarktiin ennen kuin ehdin syntyä. Kokemus ohjasi minua lääketieteen opiskelijana kiinnostumaan sydämen toiminnasta. Stanfordissa oivalsin modernin genomiikan potentiaalin. Siellä vallitsi innostunut ilmapiiri, jossa ihmiset uskalsivat yrittää ja epäonnistua. Kukaan ei asettanut turhia rajoja ideoille.
Emil Aaltosen Säätiön rahoitus teki tutkimuksen mahdolliseksi. Kokeet ovat kalliita, ja merkittävä osa rahoituksesta menee tutkijoiden palkkoihin. Nuorelle tutkijalle säätiön tuki oli ratkaisevaa: se mahdollisti Stanfordin oppivuodet ja osaamisen tuomisen takaisin Suomeen.
Markus Ramste on lääkäri ja tutkija, joka yhdistää kliinisen työn ja vaskulaaribiologian tutkimuksen. Hän vietti postdoc-vuotensa Stanfordin yliopistossa, missä syventyi funktionaaliseen genomiikkaan. Nyt hän johtaa Suomessa tutkimusryhmää, joka tutkii sepelvaltimotaudin geneettisiä syntymekanismeja. Tutkimuksen ohella Ramste pitää kirjoittamisesta ja kirjallisuudesta. Hänelle lääketiede on elämäntapa, jossa motivaationa on ihmisten kohtaaminen klinikalla ja biologian salaisuuksien selvittäminen laboratoriossa.
Hyvinvoinnin kasvua –
luovaa tieteellistä tutkimusta tukemalla
© Emil Aaltosen Säätiö 2025